Immuntherapie

Die Immun-Checkpoint-Hemmung ist eine Form der Antikörpertherapie, die sich bei verschiedenen Tumorerkrankungen gerade in den letzten Jahren als sehr wirksam erwiesen hat. Sie beruht auf der Erkenntnis, dass die Immunzellen des Körpers, die T-Zellen, den Tumor zwar erkennen, aber nicht angreifen können. Der Grund dafür ist, dass die Tumorzelle einen Schalter auf der T-Zelle besetzt und sie dadurch ausbremst. Der Immun-Checkpoint-Hemmer löst die Bremse und das Immunsystem kann den Krebs attackieren. Für die Entdeckung der entsprechenden Strukturen auf der Oberfläche der Immunzellen und Krebszellen wurde 2018 der Nobelpreis für Medizin an James Allison und Tasuku Honjo verliehen. Das Gute dabei ist, dass die Wirkung häufig langfristig ist, da das Immunsystem ein Gedächtnis ausbilden kann.

T-Zell-rekrutierende Antikörper (sogenannte Bispecific T cell engager, BiTE®)

BiTE-Antikörper bilden eine Brücke zwischen Patienteneigenen T-Zellen und Krebszellen. Zudem vermitteln BiTE-Antikörper eine Aktivierung der T-Zellen. So können bösartige Zellen bei bestimmten Krebserkrankungen vom körpereigenen Immunsystem äußerst wirksam zerstört werden. Aktuell befinden sich verschiedene BiTE-Antikörper in klinischer Entwicklung. Ein bereits zugelasser BiTE-Antikörper ist Blinatumomab (Blincyto®). Dieser ist in bestimmten Fällen zur Behandlung eines Rezidivs der B-Vorläufer-ALL zugelassen.

Der adoptive T-Zell-Transfer ist ein therapeutisches Verfahren, bei dem Lymphozyten, sogenannte T-Zellen, dem Patienten übertragen werden. Diese T-Zellen können entweder vom Patienten stammen, und werden dann als autolog bezeichnet, oder sie stammen von einem gesunden Spender, was man als allogene Zellspende bezeichnet. Allogene T-Zell-Spenden, die einfach aus dem Blut gewonnen werden, werden bereits über Jahrzehnte im Rahmen der allogenen Stammzelltransplantation insbesondere bei Leukämie-Patienten angewendet, bei denen die Erkrankung nach der Transplantation wieder auftritt. Bei diesen Patienten können sogenannte Spenderlymphozyten erneut zu einer Remission der Erkrankung führen. 

In Studien werden derzeit aber auch tumor-infiltrierende autologe T-Zell-Therapien sowie allogene T-Zell-Therapien bei Virusinfektionen getestet. Darüber hinaus werden auch andere Immun-Effektorzellen, wie beispielsweise NK-Zellen und B-Zellen in Ihrer Wirksamkeit zur Behandlung von bösartigen Erkrankungen getestet.

Während die Immun-Checkpoint-Hemmer dem Immunsystem nur unter die Arme greifen, und der Transfer nicht modifizierter Immunzellen häufig nicht ausreichend tumorspezifisch ist und dadurch mit schweren Nebenwirkungen assoziiert sein kann, hat die spezifische zelluläre Therapie das Ziel, das Immunsystem mit gezielten Werkzeugen auszustatten. Hierbei werden hoch spezialisierte Immunzellen zu Designerzellen umfunktioniert. T- oder auch andere Immun-Zellen, können mit solchen spezifischen Werkzeugen genetisch ausgestattet werden, was die gezielte Erkennung von Tumorzellen ermöglicht. Zu diesen Zellen gehören auch die sogenannten CAR (chimärer Antikörper Rezeptor)-T-Zellen. 

Bei den CAR-T-Zellen handelt es sich um T-Zellen, die genetisch verändert werden, um spezifisch Krebszellen zu erkennen. Bei der genetischen Veränderung handelt es sich um einen chimären Rezeptor, der zum Teil aus einem Antikörper und zum Teil aus dem Informationsschaltsystem der T-Zelle besteht. Dieser chimäre Rezeptor gelangt dann per Gentransfer in die Immuneffektor-Zelle, die als Zellprodukt durch eine Infusion dem Patienten verabreicht wird. Die Zellen werden im Körper aktiv, sobald sie auf eine Tumorzelle treffen, die die entsprechenden Oberflächenmerkmale besitzen. CD19-CAR-T-Zellen werden aktuell erfolgreich zur Behandlung lymphatischer Leukämien und Lymphome eingesetzt. Die LMU ist zertifiziert für die Behandlung mit Kymriah und Yerscarta, das Klinikum rechts der Isar steht kurz vor der Zertifizierung. Zahlreiche CAR-T-Konstrukte, die andere Oberflächenstrukturen erkennen, sind derzeit in der klinischen Erprobung.

Neben CAR-T-Zellen können Immunzellen auch mit T-Zell-Rezeptoren (TCR) ausgestattet werden, die Strukturen aus dem Inneren der Krebszelle erkennen können. Das sind beispielsweise Mutationen oder Bestandteil von Viren. T-Zell-Rezeptoren werden wie CARs genetisch in die Zelle eingebracht und die Immunzelle bekommt dadurch eine zielgerichtete Spezifität. Derzeit wird die Verwendung sogenannter Genscheren (CRISPR/Cas9-Systeme) geprüft, um die genetische Veränderung der Zellen passgenau vorzunehmen, Effekte gezielt zu verstärken und Nebenwirkungen zu reduzieren.

Die therapeutische Krebsimpfung ist eine Therapieform, die zur Prävention von Krebserkrankungen, aber auch zu deren Behandlung genutzt werden kann. Hierbei können verschiedene Impfungen in Form von Zellen, Eiweißen oder genetischen Trägermolekülen, wie der DNA oder RNA verwendet werden. Sowohl an der LMU als auch TUM werden entsprechende Impfungen entwickelt.

Obwohl viele unangenehme und schwerwiegende Nebenwirkungen der konventionellen Krebstherapien, z.B. Haarausfall, Übelkeit und Infektionen, bei den Immuntherapien in der Regel nicht auftreten, gibt es dennoch sehr spezifische neuartige Nebenwirkungen, die, falls frühzeitig erkannt, häufig gut behandelbar sind. So greifen die Immunzellen nach der Behandlung von Immun-Checkpoint-Inhibitoren zum Teil auch gesundes Gewebe an und führen zu Entzündungen etwa von Darm, Lunge, Leber und Nieren. Diese Nebenwirkungen sollten frühzeitig erkannt werden und müssen dann durch Fachspezialisten gezielt behandelt werden, um sehr schwere Verläufe und langfristige Folgen zu verhindern. Dennoch können selten auch langanhaltende Nebenwirkungen auftreten wie beispielsweise ein Diabetes mellitus.

Bei den CAR-T-Zell-Therapie können ebenfalls schwere Nebenwirkungen gerade kurz nach der Gabe der Zelltherapie auftreten. Typisches Beispiel dieser Nebenwirkungen ist das Zytokinsturmsyndorm. Hierbei geraten viele Organsysteme aufgrund der Freisetzung von Entzündungsbotenstoffen aus den Fugen und können ggf. kurzfristig ihre lebenswichtigen Funktionen nicht mehr übernehmen. Durch eine gezielte, zum Teil auch intensivmedizinische, Behandlung und Unterstützung der jeweiligen Organsysteme können lebensbedrohliche Situationen abgefangen und langfristige Folgen vermieden werden. Die Patienten sind daher gerade in den ersten 4 Wochen nach der Therapie eng an das behandelnde Zentrum angebunden und mit Notfallnummern versorgt.